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系统性血管炎随访分析——与治疗同等重要

  如果不能及时正确的诊断、评估和治疗,ANCA 相关性血管炎(AAV)的患者普遍预后不佳。

  1950 年代开始使用糖皮质激素进行的诱导治疗显著改善了患者预后,5 年生存率达到 48%。1960 年代开始使用糖皮质激素联合环磷酰胺作为诱导治疗方案则进一步改善了患者的预后,2 年生存率从 20% 显著提高到超过 80%。然而,更长期的随访结果显示环磷酰胺的长期治疗有许多副作用,并伴有很高的疾病复发率。

  基于这一原因,EUVAS 设计了一些治疗性试验来检测有效而毒副作用轻的治疗方案。因此,在 1990 年代中期开展了三项前瞻性随机临床试验:NORAM 研究,CYCAZAREM 研究和 MEPEX 研究,之后几年进行了两项进一步的 CYCLOPS 研究和 IMPROVE 研究。这些临床试验均成功完成。

  随着患者即刻生存率的逐渐改善,患者更长期的预后变得更加重要。来自瑞典隆德大学的 KF 教授对 ANCA 相关性血管炎患者长期随访的回顾性研究进行了一项综述,聚焦于疾病复发率,患者和肾脏的存活率以及心血管疾病和恶性肿瘤的发生情况。文章发表于近期的 NDT 杂志增刊。

  AAV 患者生存率

  已发表了数篇关于 AAV 患者生存率的报道,但是这些研究对嗜酸性肉芽肿性血管炎(GPA)和显微镜下多血管炎(MPA)的诊断标准不同,并且患者亚群和所给的药物治疗方案的变异非常大。通常自然来讲,随访时间的长度,纳入研究时患者的年龄以及疾病的严重程度对生存率很重要。

  文献报道由 GPA 和 MPA 组成的患者 5 年随访时的生存率约为 70%,而专门仅有 GPA 的患者队列 5 年生存率约为 79%。许多研究证实了诊断 AAV 时老年患者和肾功能不全的患者预后更差。

  EUVAS 队列人群 5 年随访期间,1 年、2 年、 5 年的患者生存率分别是 88%、85%、78%。AAV 患者较相匹配的普通人群死亡风险增加 2.6 倍。多因素分析显示疾病诊断时高龄,肾小球滤过率严重降低(eGFR<15 ml/ 分钟 /1.73m2)和较高的伯明翰评分(BVAS)是死亡率显著的预测因子。

  当根据年龄段进行分析时,我们发现疾病诊断时年龄 50-60 岁的患者较年龄大于 70 岁的患者 5 年生存率高。虽然较年轻的患者通常预后较好,但在多变量的 Cox 回归模型中,其生存率较年龄性别国籍相匹配的普通人群差。其他还有人报道疾病出现时有肺受累的患者,血清白蛋白水平较低的患者和用 ELISA 方法测得高 PR3-ANCA 水平的 AAV 患者预后较差。

  随访的第一年内死亡的主要原因是感染和血管炎活动,之后主要的死亡原因是心血管(CV)事件,恶性肿瘤和感染。有迹象表明患者的存活率在过去的几十年中已有改进,最近发表的文章报道 GPA 患者随访 47 个月时的生存率高达 95%。这可能反映了对患者更早的诊断,更个体化的治疗方案和更准确的随访。

  谈到患者预后时,有最严重和威胁生命表现(如肺出血)的 AAV 患者是一个单独的实体。

  最近一项纳入肺出血表现的 AAV 患者(36 例 PR3-ANCA 和 17 例 MPO- ANCA)的报道中,肾脏受累(53% 患者在入组试验时即依赖透析)的绝大多数(76%)都接受了联合血浆置换的治疗,显示随访 3 个月时患者生存率为 83%,随访 49 个月时生存率为 58%。入组试验时依赖透析或年龄 >65 岁与较高的死亡率有关。

  还不清楚延长治疗是否会导致死亡率减少,然而分析一项较早期瑞典的队列研究发现第一年患者生存,使用 12 个月以上的硫唑嘌呤维持缓解治疗可改善患者生存。

  AAV 复发

  AAV 复发很常见,有几项报道提示 50% 患者会经历疾病复发。EUVAS 队列人群的 5 年随访期内,201 例(38%)患者经历至少 1 次复发。试验入组时 PR3-ANCA 阳性和心血管受累与疾病较高的复发风险独立相关,而肾功能与较低的复发风险相关。其他有人发现 GPA 患者相较于 MPA 患者疾病复发的风险增加。在有些病例系列中,初始呼吸系统受累的患者更容易复发。

  复发可能是起病时有表现的同一器官系统,但任何器官都可以受影响。ANCA 的作用,尤其是 PR3-ANCA 水平升高的作用还在研究之中。然而,一项荷兰的研究提示,相较于 ANCA 水平检测不到的患者,PR3-ANCA(c-ANCA)水平可检测到的患者从诱导治疗切换至维持缓解治疗时有较高的复发率。

  来自 EUVAS 患者 5 年的随访研究结果显示使用环磷酰胺或甲氨蝶呤静脉冲击疗法的环磷酰胺保留策略与每日口服环磷酰胺作为诱导治疗相比,虽然获得相似的应答率,但长期来看可能与血管炎更高的复发率相关。这一效应尤其在 PR3-ANCA 阳性的患者中观察到。这一观察结果与早前提示接受环磷酰胺冲击治疗的患者具有较高的疾病复发风险的研究结果一致。

  另一项德国的研究显示无复发的生存率与初始诱导治疗疗程有关,诱导治疗时间越长,疾病无复发的生存率越高。预防复发的糖皮质激素治疗还存在争议,但是一项 meta 分析发现较长疗程使用糖皮质激素与较少的疾病复发有关。

  在肾小球疾病协作网络组中,258 例获得缓解的患者中有 42% 在中位 49 个月的随访中复发,PR3-ANCA 阳性,肺或上呼吸道疾病与复发风险增加有关。该报道还证实治疗抵抗影响了 23% 的患者,尤其是女性、黑人和表现为严重肾脏疾病的患者。虽然诱导治疗不如随机对照试验中那么标准,该试验也纳入了使用糖皮质激素和环磷酰胺口服或静脉冲击诱导治疗,使用硫唑嘌呤,骁悉或环孢素维持缓解治疗的患者。

  新型治疗策略的长期经验有限。Alberici 等人在 2013 年伊斯坦布尔举行的 EDTA 会议上的一篇摘要显示复发性 AAV 经利妥昔单抗治疗后复发率是 43%,主要纳入的是 GPA 患者,进一步随访了 22 个月。

  目前还不能治愈 AAV,至少还不能治愈那 50% 复发的患者。此外,关于治疗的最佳疗程和缓解治疗的类型,还没有强有力的数据出现。我们希望正在进行数据分析的 REMAIN 试验至少能提供些答案。

  肾脏生存率

  据报道,AAV 患者 30 个月时的肾脏生存率(如不需要肾脏替代治疗的生存率)低至 57%,在 58 个月时高达 82%。然而,由于肾脏受累程度不同和试验入组时的肾功能,患者年龄以及 ANCA 类型不同,关于肾脏生存率的报道结果变异很大。如之前所提到的,老年人死亡风险增加,这可能至少部分由于老龄时肾功能下降所引起。

  表现为肾功能不全的患者(如血肌酐 >500 umol/L 或依赖透析),具有较差的肾脏生存预后和患者生存预后。EUVAS 研究对这一 AAV 亚组患者的研究 -MEPEX 试验显示高死亡率,与其它研究结果一致。最近,一项荷兰的研究显示表现为透析依赖的患者中的 23% 在随访的 6 个月内死亡,其他 29% 的患者继续透析。

  接受肾移植治疗终末期肾衰竭(ESRD)的患者结局不错,复发率据报道是 0.01 人 / 年或 17%。GPA 患者和移植时 PR3-ANCA 阳性的患者较 MPA 患者和移植时 MPA-ANCA 阳性的患者复发率更高。一项来自新西兰和澳大利亚的纳入 36884 例 AAV 伴 ESRD 患者的回顾性分析证实,GPA 患者肾移植与透析的预后相似,而与非 AAV 患者相比,MPA 患者和肾移植具有较高的移植物失功和死亡风险。

  心血管疾病

  AAV 与 CV 死亡风险增加有关并不令人感到惊讶,因为 AAV 通常累及血管,并常常与肾脏受累和肾功能不全有关,进一步增加了 CV 发生率和死亡率的风险。AAV 患者冠状动脉疾病的风险较对照者增加 2-4 倍。

  Suppiah 等呈现了一个逻辑回归模型用来预测 CV 事件的风险。

  在 535 例患者中分析,74 例(14%)患者在第一个 5 年随访期间至少有一次 CV 事件,分别有 12% 是 GPA 患者,16% 是 MPA 患者。有 32 例(6%)CV 死亡,25 例(5%)非致死性卒中和 42 例(8%)非致死性心肌梗塞或冠状动脉干预。高龄与较高的 CV 风险有关(OR 1.45,95%CI 1.11-1.90),与 MPO-ANCA 阳性的患者相比,PR3-ANCA 阳性的患者显示出较低的 CV 风险(OR 0.39,95%CI 0.20-0.74)。

  在 5 年随访期内,17% 患者被诊断出高血压,4% 患者被诊断出糖尿病。相比较于肾移植后新发的糖尿病发生率在 5%-50%,这可能少于预期。

  恶性肿瘤

  在 EUVAS 研究中,推出新的治疗性试验的主要目标之一是减少发生恶性肿瘤的风险。Hoffman 的报道揭示了总的肿瘤标准化发生比值的风险增加(SIR)了 2.4 倍,其中尿道膀胱肿瘤的风险增加了 33 倍,淋巴瘤的风险增加了 11 倍。稍后发表的一篇文章报道了相似的结果,所有部位肿瘤的 SIR 增加了 1.6-3.8 倍。

  来源于移植领域,已知长期免疫抑制治疗与肿瘤风险增加有关,尤其是移植后淋巴增生性疾病(PTLD)和鳞状细胞癌。然而,接受环磷酰胺治疗的 AAV 患者尤其与出血性膀胱炎风险,接下来与膀胱肿瘤的风险增加有关,后者通常在相当长的一个潜伏期后才出现。

  在长期 EUVAS 研究的 2650 人 - 年的随访中,观察到 50 例新发的肿瘤,所有部位的肿瘤 SIR 值 1.58(95%CI 1.17-2.08),但是除了非黑色素瘤皮肤癌之外的 SIR 值是 1.30(95%CI 0.90 -1.80)。因此,非黑色素瘤皮肤癌的风险增加,SIR 值是 2.8(95%CI 1.6-4.6),但其他类型的肿瘤不是这样。之前的报道证实非黑色素瘤皮肤癌的 SIR 值是 4.7-10.4。

  来自 2011 年一份德国的报告显示 AAV 患者中所有部位的肿瘤的风险没有增加(SIR 值 0.8,95%CI 0.5-1.4)。这可能反映出使用了暴露于环磷酰胺的程度较轻的低毒性治疗方案,如静脉冲击治疗替代持续口服,当进行环磷酰胺给药时进行水化和清除丙烯醛的治疗方案的改善。

  然而,可能是免疫抑制治疗的总负担导致了肿瘤风险增加。即使在使用硫唑嘌呤和糖皮质激素治疗期间,都与皮肤癌的风险增加有关。硫唑嘌呤治疗至少 12 个月和至少 60 个月发生肿瘤的潜伏期导致皮肤癌的 SIR 值 24.7(95%CI 6.7-63.2),糖皮质激素治疗 >48 个月的 SIR 值是 20.8(95%CI 5.7-53.3)。

  从 EUVAS 患者 5 年随访中获得的结果连同德国的报道可能是免疫抑制治疗较小负担的结果。另外,较低的肿瘤发生率也可能是随访时间太短的结果。因此,需要更长期的随访研究。从非黑色素瘤皮肤癌风险增加的角度讲,建议对接受免疫抑制治疗的 AAV 患者常规筛查超过 1 年。

  另一个方面是关于肿瘤和 AAV 之间的关系,如皮肤血管炎或结节性多动脉炎。分析 AAV 患者队列,8%-10% 的患者在诊断 AAV 之前的数年就有肿瘤。

  总结

  如今 PR3-ANCA 或 MPA-ANCA 相关性血管炎有了更好的长期预后,但仍然还有许多需要实现,特别是找到治愈的目标仍然难以捉摸。早期诊断很重要,尤其是在 ESRD 之前。老年患者预后较差,但是对年轻患者应该严密监测。免疫抑制的强度应该足以控制疾病表现,防止复发而又同样能避免感染和恶性肿瘤。为了达到这一目标,维持缓解治疗的最佳疗程目前还不清楚。


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